Constitué à l’origine comme ensemble de référence pour les cours du Collège, le Musée a accueilli à cette époque des collections scientifiques destinées à illustrer le plus complètement possible les minéraux, végétaux et animaux du Valais ainsi que des curiosités régionales. Le Musée héberge également, depuis 1875, La Murithienne, société valaisanne des sciences naturelles fondée en 1861. Les herbiers et la bibliothèque ont en particulier été constitués en commun. Le Musée de la nature a été rattaché aux Musées cantonaux en 1979.
La mission encyclopédique première se traduisait par l’alignement du plus grand nombre possible de spécimens, rangés selon leur classification. L’organisation et la présentation des collections ont considérablement changé au cours du temps. L’ouverture des nouvelles salles d’exposition en 2013 a permis une refonte complète de la présentation dans une scénographie qui crée un contact étroit entre les collections et la nature suggérée et met en évidence le rôle de pôle de compétence du Musée de la nature.
Les principaux conservateurs ont été le chanoine Alphonse Rion (1809 - 1856) de 1853 à 1856, Pierre-Marie de Riedmatten (1832 - 1906) de 1856 à 1985, Ferdinand - Othon Wolf (1838 - 1906), responsable de l’herbier de 1873 à 1906, Joseph de Werra (1865 - 1908) de 1902 à 1908, le Chanoine Maurice Besse (1864 -1924) de 1909 à 1914, Henri Wuilloud (1884 - 1963) de 1914 à 1919, Philippe Farquet (1883 - 1945), conservateur de l’herbier en 1918 et 1919, Charles Meckert (1896 - 1984) de 1921 à 1962, Maurice Deléglise (1916 - 1988) de 1962 à 1988 et Jean-Claude Praz de 1989 à 2013.